自闭症与肠道健康关系新发现：中山七院重大突破

2025年1月13日，中山大学第七附属医院（以下简称中山七院）何裕隆、李宁宁，伦敦大学学院李会良和罗格斯大学张雪淞等人在Cell子刊Cell Reports Medicine（IF 10.02，TOP 1区）上发表了题为“Gut microbial GABA imbalance emerges as a metabolic signature in mild autism spectrum disorder linked to overrepresented Escherichia”的研究论文，并被选为Cell Reports Medicine 杂志1月期刊的封面故事。

该研究发现，γ-氨基丁酸（GABA）与谷氨酸（Glu）比值升高是轻度自闭症谱系障碍（ASD）的代谢特征，可作为独立诊断标记物。该研究还揭示了肠道菌群中过量的埃希菌属（Escherichia）与异常的GABA代谢有关。此外，将大肠杆菌移植到断奶小鼠体内，可诱发社交障碍。

封面故事：这条色彩斑斓的石板小径蜿蜒曲折，形成世界自闭症日图标的形状，象征ASD儿童的肠道。在中心位置，蒲公英代表着肠道菌群，其中大肠杆菌在这一生态系统中尤为繁盛。蒲公英的种子象征着微生物群衍生的GABA，它们升向天空，象征着肠道微生物群在调节宿主GABA代谢方面的作用。这一设计展示了由Wang等人发现的大肠杆菌-GABA轴在调节ASD症状方面的作用。

自闭症谱系障碍（ASD）以社交障碍、重复行为和刻板兴趣为特征，严重影响患者的社会适应能力。据估计，自闭症的全球发病率为1%-2%，且呈不断上升趋势。ASD的早期干预是获得积极预后的关键，但由于ASD本身症状复杂，且幼儿患者存在语言或非语言沟通表达能力的限制，该疾病的早期诊断仍然具有挑战性。因此，临床上迫切需要有效的实验室指标来表征或追踪ASD的发生与发展。

近年来，越来越多的证据表明肠道菌群与ASD表型相关，提示其在ASD发病机制中的潜在作用。然而，即使领域内为阐述ASD中的肠道菌群特征付出了许多努力，来自不同研究的结果却显示出不一致，有时甚至相互矛盾。这些结果之间的异质性阻碍了人们进一步理解肠道菌群在ASD中的作用。这种异质性可能源于各研究中不同的混杂因素，例如年龄、性别、地域、饮食、抗生素或益生元的使用等。除了这些众所周知的混杂因素外，肠道菌群紊乱还被发现与ASD中的异常饮食偏好相关。因此，为了更好地揭示肠道菌群对ASD的影响并促进相关临床应用，需要标准化的受试者招募-采样流程和严格控制混杂因素的分析方法。

该项研究是中山七院第一个完全自主领衔的综合性、系统性、规模化大型临床队列研究。通过科学的受试者招募-采样和严谨的混杂因素控制，该研究基于粪便样本的多组学数据发现GABA与Glu比值升高是轻度ASD的代谢特征，可作为独立诊断标记物。该研究还揭示了肠道菌群中过量的埃希菌属与异常的GABA代谢有关。此外，将大肠杆菌（最常见的埃希菌属细菌）移植到断奶小鼠体内，可诱发社交障碍。这些发现不仅加深了人们对ASD与肠道菌群之间复杂联系的理解，更提供了领域内脑病粪检和脑病肠治的诊疗新策略。

在这项最新研究中，研究团队进行了多组学分析，以全面揭示ASD个体与典型发育（TD）个体的肠道微生物组（GM）在代谢、功能和分类学方面的变化。研究团队对来自筛查队列和验证队列的203名参与者的粪便样本进行了分析。基于回归的代谢组学分析在对协变量进行调整后发现，患有自闭症的个体中GABA与Glu的比值显著升高。这些发现确立了GABA/Glu比值的增加作为筛查队列中的代谢特征，并且在验证队列中作为自闭症诊断的独立指标。通过代谢组学、16S rRNA测序和宏基因组学的综合分析，研究团队发现埃希菌属在自闭症个体的肠道微生物群中过度表达，这与异常的GABA代谢有关。值得注意的是，将大肠杆菌移植到断奶小鼠体内，会诱发社交障碍，这是自闭症的一个显著特征。

这些发现为评估和恢复肠道菌群神经递质稳态的ASD诊疗策略提供了新的思路，为领域内脑病粪检和脑病肠治的发展方向夯实了基础。

图文简介

---中山大学附属第七医院---

文 | 王迪龙、李宁宁

编辑 | 陈泽淳

初审 | 朱澂明

审核 | 江清浩、李艾琳

审核发布 | 陈起坤